菲达替尼（fedratinib）简介 通用名：fedratinib 商品名：Inrebic  全部名称：菲达替尼，菲卓替尼，fedratinib，Inrebic，Inrebic Hartkapseln 适应症： Inrebic适用于治疗患有原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症骨髓纤维化的成年患者的疾病相关脾肿大或症状，这些患者是Janus相关激酶(JAK)抑制剂初治或已接受鲁索替尼治疗的患者。 用法用量： 剂量 接受ruxolitinib治疗的患者，在开始使用Inrebic治疗之前，必须根据ruxolitinib处方信息逐渐减量并停用ruxolitinib。 应在开始使用Inrebic治疗前、治疗期间定期和根据临床指示进行硫胺素（维生素B1）水平、全血细胞计数、肝功能检测、淀粉酶/脂肪酶、血尿素氮(BUN)和肌酐的基线测试。硫胺素缺乏患者不应开始 Inrebic 治疗，直到硫胺素水平得到纠正。对于基线血小板计数低于50x109/L且ANC<1.0x109/L 的患者，不建议开始使用Inrebic治疗。 建议在治疗的前8周根据当地惯例使用预防性止吐药，然后根据临床指示继续使用。Inrebic与高脂肪餐一起给药可能会降低恶心和呕吐的发生率。 Inrebic的推荐剂量为400毫克，每天一次。 只要患者获得临床益处，就可以继续治疗。对于血液学和非血液学毒性，应考虑剂量调整（表1）。不能耐受每日200mg剂量的患者应停用Inrebic。 如果错过剂量，则应在第二天服用下一个预定剂量。不应服用额外的胶囊来弥补错过的剂量。 剂量调整 血液学毒性、非血液学毒性和韦尼克脑病(WE)治疗的剂量调整见表1。 硫胺素水平的剂量管理 在治疗开始前和治疗期间，如果硫胺素水平低，则应补充。在治疗期间，应定期评估硫胺素水平（例如，前3个月每月一次，之后每3个月一次）并根据临床指示。 伴随使用强CYP3A4抑制剂的剂量调整 如果无法避免同时使用强效CYP3A4抑制剂，则Inrebic的剂量应减少至200mg。应仔细监测患者（例如至少每周一次）以确保安全。 在停止与强效CYP3A4抑制剂共同给药的情况下，应在停用CYP3A4抑制剂后的前两周内将Inrebic 剂量增加至300mg每天一次，然后在耐受情况下每天一次增加400mg。根据对Inrebic相关安全性和有效性的监测，应根据需要进行额外的剂量调整。 剂量重新递增 如果因Inrebic引起的导致剂量减少的不良反应通过有效管理得到控制并且毒性得到解决至少28天，则剂量水平可能会重新增加到每月更高的一个剂量水平，直至原始剂量水平.如果剂量减少是由于4级非血液学毒性、≥3级丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)或总胆红素升高，或4级血液学毒性再次发生，则不建议重新增加剂量. 表1：Wernicke脑病的血液学、非血液学治疗新出现的毒性和管理的剂量减少 血液学毒性    剂量减少 3级血小板减少症伴活动性出血（血小板计数 <50x109/L）或4级血小板减少症（血小板计数 <25x109/L） 中断Inrebic剂量，直到解决至≤2级（血小板计数<75x109/L）或基线。以低于最后一次给予的剂量每以低于最后一次给予的剂量每天100mg重新开始剂量。 4级中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数[ANC]<0.5x109/L） 中断Inrebic剂量直到解决为≤2级（ANC<（ANC<1.5x109/L）或基线。以低于最后一次给予的剂量每天100mg重新开始剂量。 粒细胞生长因子可根据医生的判断使用。 3级及以上贫血，需要输血（血红蛋白水平<8.0g/dL） 中断Inrebic剂量，直到解决至≤2级（血红蛋白水平<10.0g/dL）或基线。以低于最后一次给予的剂量每天00mg重新开始剂量。 4级血液学毒性复发 根据医生的判断停用Inrebic。 无血液学毒性   剂量减少 ≥3级恶心、呕吐或腹泻48小时内对支持措施无反应。 中断Inrebic剂量直到解决为≤1级或基线。以低于最后一次给予的剂量每天100mg重新开始剂量。 ≥3级ALT/AST（>5.0至20.0x正常上限[ULN]）或胆红素（>3.0至10.0ULN）  中断Inrebic剂量直到解决为≤1级（AST/ALT（> ULN-3.0xULN）或胆红素（>ULN-1.5xULN））或基 线。以低于最后一次给予的剂量每天100mg重新开始剂量。  在剂量减少后至少3个月内每2周监测一次ALT、AST和胆红素（总和直接）。如果再次发生3级或更高级别的升高，请停止使用Inrebic治疗。 ≥3级淀粉酶/脂肪酶（> 2.0至5.0 xULN） 中断Inrebic剂量，直到解决到1级 (>ULN-1.5xULN) 或基线。以低于最后一次给予的剂量每天100mg重新开始剂量。 在剂量减少后至少3个月内每2周监测一次淀粉酶/脂肪酶。如果再次发生3级或更高级别的升高，请停止使用Inrebic治疗。 ≥3级其他非血液学毒性  中断Inrebic剂量直到解决为≤1级或基线。以低于最后一次给予的剂量每天100mg重新开始剂量。 硫胺素水平和韦尼克脑病的管理 剂量减少 对于硫胺素水平 < 正常范围（74 至222nmol/L）*但≥30nmol/L且没有WE的体征或症状。 中断Inrebic治疗。每天服用100毫克口服硫胺素， 直到硫胺素水平恢复到正常范围*当硫胺素水平在 正常范围内时，考虑重新开始Inrebic治疗*。 对于硫胺素水平<30nmol/L且没有WE的体征或症状。 中断Inrebic治疗。用治疗剂量的肠胃外硫胺素开始治疗，直到硫胺素水平恢复到正常范围*。当硫 胺素水平在正常范围内时，考虑重新开始Inrebic治疗*。 对于WE的体征或症状，无论硫胺素水平如何。 停止Inrebic治疗并立即以治疗剂量给予肠胃外硫胺素。 *正常的硫胺素范围可能因实验室使用的方法而异。 给药方法 Inrebic用于口服。不应打开、破碎或咀嚼胶囊。它们应该整片吞服，最好用水吞服，可以与食物一起服用，也可以不服用。与高脂肪餐一起服用可能会减少恶心和呕吐的发生率，因此建议与食物一起服用。 规格： 胶囊：100mg 不良反应： 最常见不良反应（≥20%）有腹泻、恶心、贫血和呕吐。 禁忌： 对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。 怀孕。 注意事项： （1）贫血和血小板减少症：减少剂量、停药或输血。 （2）胃肠道毒性：若患者出现严重腹泻、恶心或呕吐，则减少剂量或停药。推荐给予预防性止吐药和止泻药物治疗。 （3）肝毒性：减少剂量或停药。 （4）淀粉酶和脂肪酶升高：减少剂量或停药。 贮藏： 常温下保存，注意防潮。 作用机制： Fedratinib是一种激酶抑制剂，对野生型和突变激活的Janus相关激酶2(JAK2)和FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)具有活性。Fedratinib是一种JAK2选择性抑制剂，对JAK2的抑制活性高于家族成员JAK1、JAK3和TYK2。Fedratinib减少JAK2介导的信号转导和转录激活因子(STAT3/5)蛋白的磷酸化，在体外和体内抑制恶性细胞增殖。 安全与疗效： 一项双盲、随机、安慰剂对照临床试验（JAKARTA）对该药的疗效进行了研究，该试验纳入了289例伴有脾大的中度-2或高危MF，真性红细胞增多症后MF，或原发性血小板增多症后MF患者。患者被随机分为两组，试验组给予菲卓替尼500mg（97例）和400mg（96例），1次/天；对照组给予同样剂量的安慰剂。给药至少6个周期。 主要疗效结果为在第6周期结束时通过MRI或CT测量脾脏体积减小≥35%（与基线比较）的患者比例，并在4周后进行随访。在使用菲卓替尼推荐剂量（400 mg）治疗的96名患者中，35名（37％）患者脾脏体积减小≥35％，而安慰剂组仅有1例（p<0.0001）。菲卓替尼400mg试验组中，脾脏中位持续缓解时间为18.2个月。此外，40％接受400mg治疗的患者骨髓纤维化相关症状减少≥50％，而接受安慰剂治疗的患者中仅有9％。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/f0f55a2a-4e0c-4cba-8571-03e1424486d7/spl-doc?hl=Inrebic

鲁索替尼（Jakavi）简介 通用名：鲁索替尼 商品名称：Jakavi，Jakafi 全部名称：鲁索替尼，芦可替尼, 鲁可替尼，鲁索利替尼，Jakavi，Jakafi，Ruxolitinib 适应症： 鲁索替尼适用于治疗中危或高危骨髓纤维化, 包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者。 用法用量： 骨髓纤维化 成人，每12小时口服一次，每日两次，以此作为适应症。luxolitinib的用量一般在5mg到25mg之间，根据患者的情况应该增加或减少。 真性红细胞增多症 成人，每天一次，一次10 mg，每12小时口服一次，作为适应症。 应该根据病人的情况增加或减少，但一天两次，不应超过25毫克。 不良反应： > 10％（MF和PV） 贫血（96.1％） 血小板减少症（69.7％） ALT增加，1级（25.2％） 挫伤（23.2％） 中性粒细胞减少症（18.7％） 头晕（18.1％） AST升级，1级（17.1％） 胆固醇增加，1级（16.8％） 头痛（14.8％） > 10％（GvHD） 贫血（75％） 血小板减少症（75％） 血小板减少症，3-4级（61％） 中性粒细胞减少症（58％） 感染（55％） 水肿（51％） 出血（49％） 贫血，3-4级（45％） 感染，3-4级（41％） 中性粒细胞减少症（40％） 升高的ALT / AST（48％） 疲劳（37％） 细菌感染（32％） 3-4级细菌感染（28％） 出血，3-4级（20％） 疲劳，3-4级（14％） 3-4级水肿（13％） 高甘油三酯血症（11％） 1-10％（MF和PV） 尿路感染（9％） 体重增加（7.1％） 肠胃气胀（5.2％） 带状疱疹（1.9％） ALT增加，2级（1.9％） ALT增加，3级（1.3％） 1-10％（GvHD） 升高的ALT / AST，3-4级（6-8％） 高甘油三酯血症，3-4级（1％） <1％ AST，2级增加（0.6％） 胆固醇增加，2级（0.6％） 禁忌： 没有 注意事项： 血小板减少，贫血和中性粒细胞减少 在开始治疗前进行CBC并按临床指示进行监测，并根据需要调整剂量。 治疗开始时血小板计数<200 x10 ^ 9 / L的患者在治疗期间更容易发生血小板减少症。 血小板减少症通常是可逆的，通常通过减少剂量或暂时扣留剂量来控制（见成人剂量）; 如果临床表明，可以给予血小板输注。 贫血可能需要输血; 也可以考虑剂量修改。 中性粒细胞减少症（ANC <0.5×10 ^ 9 / L）通常是可逆的，并通过暂时停止给药来控制。 感染 评估发生严重细菌，分枝杆菌，真菌和病毒感染的风险。 在开始治疗之前应该已经解决了积极的严重感。 据报道有结核病（TB）感染; 在开始之前，评估患者的结核病危险因素，并对那些风险较高的患者进行潜伏感染检测。 仔细观察患者的感染迹象和症状，并立即开始适当的治疗。 带状疱疹：告知患者带状疱疹的早期症状和体征，并建议尽早寻求治疗 进行性多灶性白质脑病（PML）：用ruxolitinib治疗骨髓纤维化; 如果怀疑，停止药物并评估 乙型肝炎病毒载量（HBV-DNA滴度）增加，慢性HBV感染患者报告丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶有或没有相关升高; ruxolitinib对病毒复制的影响未知; 根据临床指南治疗和监测慢性HBV感染患者 剂量中断，剂量逐渐减少或停药的症状 停药/中断后，骨髓纤维化症状可能会恶化，并在1周后恢复到治疗前的水平 报告的其他不良反应包括发烧，呼吸窘迫，低血压，DIC或多器官衰竭 如果在停药或剂量逐渐减少后出现这些症状，请评估并治疗任何并发疾病并考虑重新开始使用ruxolitinib或增加剂量 指导患者在未咨询医生的情况下不要中断或停用ruxolitinib 当因血小板减少症或中性粒细胞减少症以外的原因停止或中断治疗时，请考虑逐渐减少剂量而不是突然停药。 高脂血症 治疗与脂质参数的增加有关，包括总胆固醇，低密度脂蛋白和甘油三酯; 在治疗开始后约8-12周评估脂质参数; 根据高脂血症的临床指南进行监测。 贮藏： 片剂：在室温下保存20-25°C（68-77°F）; 短途旅行15-30°C（59-86°F） NG管中的悬浮液：在室温20-25°C（68-77°F）下储存最多6小时 作用机制： CYP3A4抑制剂 Ruxolitinib主要由CYP3A4代谢 强CYP3A4抑制剂分别使ruxolitinib Cmax和AUC增加33％和91％ 与强CYP3A4抑制剂（例如但不限于boceprevir，克拉霉素，conivaptan，葡萄柚汁，茚地那韦，伊曲康唑，酮康唑，洛匹那韦/利托那韦，奈法唑酮，奈非那韦，泊沙康唑，利托那韦，沙奎那韦，telaprevir，泰利霉素，伏立康唑共同给药时推荐的剂量调整） CYP3A4诱导剂 与强CYP3A4诱导剂共同给药可降低ruxolitinib暴露 疗效和安全： 诺华（Novartis）6月3日公布了抗癌药物Jakavi（鲁索利替尼ruxilitinib）关键性III期RESPONSE研究的积极数据。RESPONSE是一项全球性、随机、开放标签研究，在全球109个位点开展。试验中，222例对羟基脲有抗性或不耐受的真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）患者，随机接受鲁索利替尼ruxolitinib（10mg，每日2次）或最佳疗法（即研究人员选择的单药疗法或仅仅观察）。在整个研究中，剂量会随着需要进行调整。主要终点是无需放血而血细胞比容得到控制的患者比例，以及32周时脾脏体积从基线缩小35%或更多（通过成像评估）。除安全性外，关键次要终点包括持久反应和完全的血液系统缓解。  研究结果表明，该研究达到了维持红细胞压积（红细胞体积）受控而无需放血（phlebotomy，从身体中出去一些血液的一种程序，以减少红细胞浓度）的主要终点，同时降低了对羟基脲有抵抗或不耐受真性红细胞增多症患者脾脏大小。Jakavi治疗组有70%的患者实现了血细胞比容控制或脾脏体积缩小，而最佳支持疗法治疗组为20%。研究中ruxolitinib的安全性与以往研究一致。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/f1c82580-87ae-11e0-bc84-0002a5d5c51b/spl-doc?hl=Ruxolitinib